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摘要：輸液袋由于密封性好，儲運便捷，用后處理環(huán)保，易剪斷等特點，在如今的醫(yī)療領域中被廣泛用作藥溶液輸液容器。由于輸液袋用于儲存注射藥品，因此必須確保輸液袋包裝系統(tǒng)密封性完整，避免不溶性微粒入侵藥液。本文利用廣州標際自主研發(fā)的AUTO GBM-L2 微泄漏密封測試儀對250 mL 0.9 % 氯化鈉注射液輸液袋進行密封完整性檢測，并介紹了測試儀器、測試方法、方法建立及驗證等，提供輸液袋密封完整性檢測的有效解決方案。
隨著輸液治療的普遍應用，西方發(fā)達國家在20世紀50年代開始發(fā)展了軟包裝輸液，60年代全封閉式輸液軟袋投放市場，并于1972年大量應用于臨床。目前歐美發(fā)達國家95%以上臨床使用的常規(guī)輸液均為全封閉的軟袋包裝，香港、中國臺灣地區(qū)已淘汰了瓶裝開放式輸液系統(tǒng)。塑料軟袋輸液包裝技術，根據(jù)軟袋的材質(zhì)分為PVC軟袋包裝技術和非PVC軟袋包裝技術。PVC軟袋對水、濕汽、空氣的阻隔性較差，易被水、濕汽及空氣滲透，不利于藥液的長期儲存，需要外包裝，此外在其生產(chǎn)過程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯（DHEP）是一種致癌物，可能溶出于輸液中，對人體健康存在潛在危害[1]。而非PVC多層共擠膜軟袋是由3層或5層共擠膜制成的，其材料質(zhì)量符合歐洲藥典、日本藥典及美國藥典的標準，具有很低的透水性、透氣性及遷移性，適用于絕大多數(shù)藥物的包裝，因此目前非PVC軟袋占據(jù)大部分輸液市場[2]。
輸液袋的包裝系統(tǒng)密封完整性有助于保證藥液符合安全和質(zhì)量要求、防止微生物侵入和其他物質(zhì)或氣體的進入。根據(jù)美國藥典USP 1207.2中介紹的系統(tǒng)密封完整性檢測方法，其中真空衰減法和壓力衰減法是定量檢測方法，常應用于剛性包裝及柔性包裝密封性的定性定量檢測，其中真空衰減法要求被測樣品中應存在氣體或液體，當樣品內(nèi)容物存在液體時，目標真空應低于內(nèi)容物液體的蒸氣壓，若測試樣品內(nèi)容物為含顆粒物的懸濁液或粘度較高的液體，此時則不適用真空衰減法進行檢測，而樣品內(nèi)容物為粉末也可能測試過程中堵塞漏孔，造成樣品假陰性的測試結(jié)果。
本次測試樣品為250 mL輸液袋，內(nèi)容物為 0.9 % 氯化鈉注射液，包裝內(nèi)存在常壓潔凈空氣，抽真空可有效建立測試腔與樣品包裝系統(tǒng)的內(nèi)外壓差，因此選用真空衰減法對樣品進行檢測。設置有效的測試參數(shù)、通過模擬泄漏建立線性關系，測試陰性實體和模擬泄漏進行準確度驗證。結(jié)果表明，該方法可有效檢測250 mL輸液袋柔性包裝的密封性。
1、材料與方法
1.1 儀器與材料
AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀，廣州標際包裝設備有限公司；250 mL輸液袋亞克力實心陰性實體，廣州標際包裝設備有限公司；FCO 220氣體流量計，F(xiàn)urness Controls Limited；0.9 % 氯化鈉注射液，規(guī)格為250 mL，公司自購。
1.2 研究方法
被測樣品放入定制的測試腔中，鎖緊腔蓋，儀器對測試腔進行抽真空，系統(tǒng)平衡后，在預定時間內(nèi)，試樣內(nèi)外形成壓力差，在壓力的作用下試樣內(nèi)氣體/液體通過漏孔進入測試腔，主機利用絕壓傳感器和差壓傳感器監(jiān)測腔體內(nèi)的壓力變化，判斷試樣是否泄漏。本次的測試設備使用AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀如圖1所示，針對待測樣品，測試參數(shù)設置如下：目標真空500 Pa、循環(huán)1平衡時間5 s，測試時間5 s、循環(huán)2平衡時間10 s、測試時間30 s。
圖1 AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀
2、線性及范圍
氣體流量計與腔體有連接，打開連接通道時，可以向系統(tǒng)釋放一定體積的微小氣流，可為模擬泄漏。把250 mL的陰性實體放入腔體，蓋好上腔蓋，打開氣體流量計，調(diào)整5個不同氣體流量，分別測得不同流量下的真空衰減值。以引入泄漏量為X軸，對應的測的真空衰減值為Y軸作標準曲線。線性回歸方程為：y = 341.69x + 77.49，R=0.9998，接收準則為R＞0.999，表明0.041 mL/min~2.323 mL/min范圍內(nèi)線性關系良好。
圖2 氣體流量計
3、陰性實體及引入泄漏流量驗證
用陰性實體和氣體流量計引入已知的泄漏流量，驗證測試系統(tǒng)的實測值與流量計的模擬值是否接近以判斷包裝系統(tǒng)測試結(jié)果的準確性，采用與被測樣品外形、體積尺寸相同的實心體作為陰性對照樣品，放置在根據(jù)樣品尺寸定制的亞克力夾具中進行測試，真空衰減值測試結(jié)果為83.7 Pa，結(jié)果判定為無泄漏，以氣體流量計模擬3.0 μm和5.0 μm漏孔對應的泄漏流量進行測試，測試結(jié)果如表1所示。
由表1可知，引入泄漏流量的模擬孔徑為3.0 μm和5.0 μm均能100%識別，偏差在0.5 μm以內(nèi)，方法準確度良好。
4、樣品測試
方法建立和測試系統(tǒng)準確性驗證通過后，把3個待測分別放入定制測試腔內(nèi)，確認腔體密閉后進行測試，測出樣品的參考壓力值和真空衰減值。模擬泄漏孔徑5.0 μm的真空衰減值為164.6 Pa ＞ 83.7 Pa，模擬的5.0 μm漏孔與無泄漏陰性實體的真空衰減值有良好的區(qū)分度，因此選擇5.0 μm標準點作為泄漏判定閾值，樣品測試結(jié)果為合格。測試樣品如圖3所示，測試結(jié)果見表2。
圖3 測試樣品
5、討論與分析
（1）本次測試針對250 mL輸液袋的樣品，真空衰減法在AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀中的檢出限在5.0 μm，達到《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南》中文獻報道檢出限＞1.0~5.0 μm級別，優(yōu)于微生物挑戰(zhàn)法，滿足包裝系統(tǒng)密封性的檢測需求。
（2）本文中的方法建立是基于特定測試樣品進行開發(fā)及驗證，不具通用性。針對不同的樣品需要根據(jù)實際樣品的具體尺寸設計貼合樣品的測試腔與陰性實體，再在此基礎進行方法開發(fā)及驗證。重點需要驗證方法的測試靈敏度。
（3）本次測試依照YY/T0681.18的表述，使用氣體流量計連接測試腔體，用于引入不同速率的人為泄漏，驗證泄漏測試的靈敏度。
（4）藥物制劑產(chǎn)品眾多，真空衰減法作為無損、快速、定量的檢測方法，廣泛應用于凍干粉針劑、滴眼液、BFS、預充針等樣品的微泄漏檢測，而柔性包裝由于其自身特性，在測試過程中需要特制夾具對樣品進行約束，且輸液袋一般為大體積容器，因此對測試的要求較常見剛性樣品更為苛刻，本文介紹的測試方法為類似的柔性包裝提供了一種可能的有效的檢測方案。
參考文獻
[1] 鄭光輝,王立梅.非PVC多層共擠膜軟袋輸液包裝技術探究[J].河北化工,2011,34(03):53-54+56.
[2] 張思忠 ,邢佩龍.大輸液包裝技術發(fā)展的新階段及新問題[J].上海醫(yī)藥,2003,(12):545-549.
